Sanders a jucat în cea mai parte a carierei lui la Detroit Lions, din NFL. S-a retras în anul 1977 din cauza unei grave accidentări la genunchi. Era poreclit "leul suprem", un supranume ce i s-a tras de la clubul la care s-a remarcat, dar şi de la valoarea lui. Fundaţia lui Charile Sanders a donat, chiar înainte ca fotbalistul să moară, 3000 de dolari pentru aprovizionarea unor şcoli cu defibrilatoare.